Mga Bagong Resulta ng Pagsubok ng Gene Therapy para sa Severe Hemophilia A

Inanunsyo ngayon ng BioMarin Pharmaceutical Inc. ang paglalathala ng mga resulta mula sa Phase 3 GENEr8-1 na pag-aaral ng valoctocogene roxaparvovec, isang imbestigasyong gene therapy para sa paggamot ng mga nasa hustong gulang na may malubhang hemophilia A, sa New England Journal of Medicine (NEJM). Ang artikulong pinamagatang, "Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy para sa Hemophilia A," ay nag-uulat ng isang taon o higit pa ng follow-up na data mula sa pag-aaral at isinangguni sa isang editoryal na inilathala sa parehong isyu ng Journal na kinikilala ang potensyal na benepisyo ng zero bleeds at pag-iwas ang paggamit ng prophylactic therapy.  

Ang orihinal na artikulo ng pananaliksik ay nag-uulat na pagkatapos ng isang pagbubuhos ng valoctocogene roxaparvovec na mga kalahok ay nakaranas ng makabuluhang pagbawas sa taunang mga rate ng pagdurugo, pagbawas sa paggamit ng factor VIII, at pagtaas ng aktibidad ng factor VIII, kaysa sa kanilang ginawa sa taon bago ang pag-aaral ng pagpapatala. Sa paunang tinukoy na populasyon ng rollover na binubuo ng 112 kalahok na naka-enrol mula sa isang prospective na noninterventional na pag-aaral, ang ibig sabihin ng annualized factor VIII concentrate na paggamit at ang ibig sabihin ng ginagamot na mga rate ng pagdurugo pagkatapos ng linggo 4 ay nabawasan ang post-infusion ng 99% at 84%, ayon sa pagkakabanggit (parehong P<0.001) . Sa pangkalahatan, 121/134 (90%) kalahok ay walang nagamot na pagdugo o mas kaunting mga ginagamot na pagdugo pagkatapos ng pagbubuhos, kumpara sa factor VIII prophylaxis na nakadokumento sa noninterventional study. Sa mga linggo 49–52, 88% ng mga kalahok ay may median factor VIII na aktibidad na 5 IU/dL o mas mataas, gaya ng sinusukat gamit ang chromogenic substrate (CS) assay. 

"Ang breakthrough bleeding ay kumakatawan sa isang mataas na pasanin ng pamamahala ng sakit at isang hindi natutugunan na medikal na pangangailangan para sa maraming tao. Ako ay hinihikayat na sa unang taon ng paggamot, 90% ng mga kalahok sa pag-aaral ay nagkaroon ng alinman sa zero na ginagamot na pagdugo o mas kaunting mga ginagamot na pagdugo pagkatapos ng pagbubuhos kaysa sa factor VIII prophylaxis," sabi ni Margareth C. Ozelo, MD, PhD, Direktor, Hemocentro UNICAMP, University of Campinas at Lead Principal Investigator ng GENER8-1 Study. "Ang mga resultang ito ay sumasalamin sa potensyal para sa napapanatiling hemostatic bleed control sa gene therapy na ito para sa hemophilia A."

"Kami ay ipinagmamalaki na maging mga pioneer sa pag-aaral ng gene therapy para sa malubhang hemophilia A at upang ibahagi ang indibidwal na data ng pasyente na nagpapadali sa isang mas kumpletong pag-unawa sa buong set ng data ng potensyal na pagbabagong gamot na ito," sabi ni Hank Fuchs, MD, Presidente ng Worldwide Pananaliksik at Pag-unlad sa BioMarin. “Ang Valoctocogene roxaparvovec ay mas matagal nang pinag-aralan kaysa sa iba pang gene therapy para sa hemophilia A, at taon-taon, patuloy naming dinaragdagan ang aming kaalaman kung paano maaaring makinabang ang investigational therapy na ito sa buhay ng mga taong may hemophilia A. Nagpapasalamat kami sa mga kalahok sa pag-aaral. at mga imbestigador para sa kanilang mahalagang papel sa programang ito sa pagpapaunlad, na kinabibilangan ng GENER8-1, ang pinakamalaking pag-aaral ng gene therapy sa hemophilia A."

Kaligtasan ng Valoctocogene Roxaparvovec

Ito ang pinakabagong impormasyon sa kaligtasan mula sa isang dalawang taong pagsusuri ng Phase 3 GENEr8-1 na pag-aaral at sumasaklaw sa pangkalahatang kaligtasan ng valoctocogene roxaparvovec. Ang kaligtasan na kasama sa publikasyon ng NEJM ay batay sa isang isang taong pagsusuri. Ang lahat ng kalahok sa Phase 3 na pag-aaral ay nakatanggap ng isang solong 6e13 vg/kg na dosis. Walang kalahok na nakabuo ng mga inhibitor sa Factor VIII, malignancy, o thromboembolic na mga kaganapan. Sa loob ng dalawang taon, walang lumabas na mga bagong senyales sa kaligtasan, at walang naiulat na seryosong salungat na kaganapan (SAE) na nauugnay sa paggamot. Karamihan sa mga pasyente ay hindi na ipinagpatuloy ang anumang paggamit ng corticosteroid (CS) sa unang taon, at walang mga SAE na nauugnay sa CS sa natitirang mga pasyente na na-taped sa CS sa dalawang taon. Sa pangkalahatan, ang pinakakaraniwang masamang kaganapan (AE) na nauugnay sa valoctocogene roxaparvovec ay nangyari nang maaga at kasama ang lumilipas na mga reaksyon na nauugnay sa pagbubuhos at banayad hanggang katamtamang pagtaas ng mga enzyme ng atay na walang pangmatagalang klinikal na mga sequelae. Ang Alanine aminotransferase (ALT) elevation (119 kalahok, 89%), isang pagsubok sa laboratoryo ng pag-andar ng atay, ay nanatiling pinakakaraniwang AE. Ang iba pang karaniwang masamang kaganapan ay sakit ng ulo (55 kalahok, 41%), arthralgia (53 kalahok, 40%), pagduduwal (51 kalahok, 38%), aspartate aminotransferase (AST) elevation (47 kalahok, 35%), at pagkapagod (40). kalahok, 30%). Sa isang Phase 1/2 na pag-aaral, isang SAE ng isang salivary gland mass ang natukoy sa isang kalahok sa pag-aaral, na ginamot higit sa limang taon na ang nakalipas, at iniulat na walang kaugnayan sa valoctocogene roxaparvovec ng investigator. Ang mga nauugnay na awtoridad sa kalusugan ay naabisuhan noong huling bahagi ng 2021, at lahat ng pag-aaral ay nananatiling nagpapatuloy nang walang pagbabago. Ang independiyenteng Data Monitoring Committee (DMC) ay higit pang nirepaso ang kaso. Ang isang genomic analysis ay isinasagawa bilang prespecified sa clinical trial protocol. 

GENER8-1 Paglalarawan ng Pag-aaral

Ang pandaigdigang Phase 3 GENEr8-1 na pag-aaral ay isang single-arm, open-label na pag-aaral na sinusuri ang bisa at kaligtasan ng valoctocogene roxaparvovec sa mga taong may malubhang hemophilia A (FVIII ≤ 1 IU/dL) na patuloy na ginagamot ng prophylactic exogenous factor VIII para sa hindi bababa sa isang taon bago ang pagpapatala. Ang pangunahing efficacy endpoint ay ang pagbabago mula sa baseline sa factor VIII na aktibidad (CS assay) sa mga linggo 49-52 pagkatapos ng pagbubuhos. Kasama sa mga endpoint ng pangalawang efficacy ang pagbabago mula sa baseline sa taunang paggamit ng factor VIII concentrate at taunang bilang ng mga yugto ng pagdurugo pagkatapos ng linggo 4. Nasuri ang kaligtasan sa pamamagitan ng pagtatala ng mga masamang kaganapan, pagsusuri sa laboratoryo, at pisikal na pagsusuri. Sa pangkalahatan, may kabuuang 134 na kalahok ang nakatanggap ng isang valoctocogene roxaparvovec infusion sa isang dosis na 6e13 vg/kg, at lahat ng kalahok ay may minimum na 12 buwan ng pag-follow-up sa oras ng data cut. Ang unang 22 kalahok ay direktang nakatala sa Phase 3 na pag-aaral, 17 sa kanila ay HIV-negative at dosed ng hindi bababa sa 2 taon bago ang petsa ng pagputol ng data. Ang natitirang 112 kalahok (rollover population) ay nakakumpleto ng hindi bababa sa anim na buwan sa isang hiwalay na hindi interventional na pag-aaral upang masuri ang mga yugto ng pagdurugo, paggamit ng factor VIII, at kalidad ng buhay na nauugnay sa kalusugan habang tumatanggap ng factor VIII prophylaxis bago ang pag-roll over at pagtanggap ng isang solong pagbubuhos ng valoctocogene roxaparvovec sa pag-aaral ng GENER8-1.