Natuklasan ang Bagong Link sa Pagitan ng Alzheimer's at Immune Cell Dysfunctions

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal iScience, ipinakita ng koponan na ang banayad na aktibidad ng epileptiko ay naghihikayat sa abnormal na pamamaga ng utak sa mga modelo ng mouse na ginagaya ang mga pangunahing aspeto ng Alzheimer's disease. Ipinakikita ng mga siyentipiko na maraming kilalang manlalaro sa Alzheimer's disease ang nababagay sa nakakaintriga na link na ito sa pagitan ng nervous system at ng immune system, kabilang ang protein tau, na kadalasang mali at pinagsama-sama sa may sakit na utak, at TREM2, isang genetic risk factor para sa sakit.

"Ang aming mga natuklasan ay nagmumungkahi ng mga paraan upang maiwasan at baligtarin ang mga abnormalidad na nauugnay sa Alzheimer sa parehong mga network ng utak at immune function," sabi ni Lennart Mucke, MD, direktor ng Gladstone Institute of Neurological Disease at isang senior author ng bagong pag-aaral. "Ang mga interbensyon na ito ay maaaring mabawasan ang mga sintomas ng sakit at maaaring makatulong pa na baguhin ang kurso ng sakit."

Pag-uugnay ng Epileptic Activity at Pamamaga ng Utak

Matagal nang alam ng mga siyentipiko na ang Alzheimer's disease ay nauugnay sa talamak na pamamaga sa utak. Ang isang driver ng pamamaga na ito ay lumilitaw na ang akumulasyon ng amyloid proteins sa anyo ng mga "plaques," isang neuropathological na tanda ng sakit.

Sa bagong pag-aaral, kinilala ng mga mananaliksik ang non-convulsive epileptic activity bilang isa pang kritikal na driver ng talamak na pamamaga ng utak sa isang modelo ng mouse na may kaugnayan sa Alzheimer. Ang banayad na uri ng aktibidad ng epileptik na ito ay nangyayari din sa isang malaking proporsyon ng mga taong may Alzheimer's disease at maaaring maging isang predictor ng mas mabilis na pagbaba ng cognitive sa mga pasyente.

"Ang isang paraan na maaaring mapabilis ng subclinical epileptic na aktibidad na ito ay sa pamamagitan ng pagtataguyod ng pamamaga ng utak," sabi ni Melanie Das, PhD, isang siyentipiko sa grupo ni Mucke at nangungunang may-akda ng papel. "Nasasabik kaming makahanap ng dalawang therapeutic intervention na pumipigil sa parehong epileptic na aktibidad at pamamaga ng utak."

Sa modelo ng mouse, pinigilan ng mga siyentipiko ang parehong mga abnormalidad sa pamamagitan ng paggamit ng genetic engineering upang alisin ang protina tau, na nagtataguyod ng neuronal hyperexcitability (ang pagpapaputok ng napakaraming neuron sa parehong oras). Nagawa rin nilang baligtarin ang mga pagbabago sa neural network at immune cells, kahit sa isang bahagi, sa pamamagitan ng paggamot sa mga daga gamit ang anti-epileptic na gamot na levetiracetam.

Ang isang kamakailang klinikal na pagsubok ng levetiracetam na lumitaw mula sa nakaraang trabaho ni Mucke ay nagsiwalat ng mga benepisyong nagbibigay-malay sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease at subclinical epileptic na aktibidad, at ang mga therapeutic na nagpapababa ng tau ay nasa ilalim ng pag-unlad, na nagtatayo rin sa pananaliksik sa lab ni Mucke. Ang bagong pag-aaral ay muling nagpapatunay kung gaano kaaasa ang mga paggamot na ito para sa mga tao sa mga unang yugto ng Alzheimer's disease.

Novel Function ng isang Impactful Alzheimer's Risk Gene

Ang pamamaga ay hindi pareho; maaari itong magdulot ng sakit, tulad ng kaso sa mga kondisyon tulad ng rheumatoid arthritis, o makakatulong ito sa paggaling ng katawan, halimbawa, pagkatapos ng hiwa.

"Mahalagang pag-iba-ibahin kung ang Alzheimer's disease ay nagdudulot ng labis na masamang pamamaga, isang pagkabigo ng magandang pamamaga, o pareho," sabi ni Mucke, na siya ring Joseph B. Martin Distinguished Professor ng Neuroscience at propesor ng neurology sa UC San Francisco. "Ang pagtingin sa pag-activate ng mga nagpapaalab na selula sa utak ay hindi agad na nagsasabi sa iyo kung ang pag-activate ay mabuti o masama, kaya nagpasya kaming mag-imbestiga pa."

Natuklasan ni Mucke at ng kanyang mga kasamahan na, nang bawasan nila ang aktibidad ng epileptik sa utak ng mouse, ang isa sa mga nagpapaalab na kadahilanan na pinaka-apektado ay ang TREM2, na ginawa ng microglia, ang mga naninirahan sa immune cells ng utak. Ang mga taong may genetic na variant ng TREM2 ay dalawa hanggang apat na beses na mas malamang na magkaroon ng Alzheimer's disease kaysa sa mga taong may normal na TREM2, ngunit sinusubukan pa rin ng mga siyentipiko na tukuyin ang mga tiyak na papel na ginagampanan ng molekula na ito sa kalusugan at sakit.

Unang ipinakita ng mga siyentipiko na ang TREM2 ay nadagdagan sa utak ng mga daga na may mga amyloid plaque, ngunit nabawasan pagkatapos ng pagsugpo sa kanilang epileptik na aktibidad. Upang malaman kung bakit, sinuri nila kung ang TREM2 ay nakakaapekto sa pagkamaramdamin ng mga daga sa mababang dosis ng isang gamot na maaaring maging sanhi ng aktibidad ng epileptik. Ang mga daga na may pinababang antas ng TREM2 ay nagpakita ng mas maraming epileptic na aktibidad bilang tugon sa gamot na ito kaysa sa mga daga na may normal na antas ng TREM2, na nagmumungkahi na ang TREM2 ay tumutulong sa microglia na sugpuin ang mga abnormal na aktibidad ng neuronal.

"Ang papel na ito ng TREM2 ay medyo hindi inaasahan at nagmumungkahi na ang pagtaas ng mga antas ng TREM2 sa utak ay maaaring aktwal na magsilbi ng isang kapaki-pakinabang na layunin," sabi ni Das. "Ang TREM2 ay pangunahing pinag-aralan kaugnay ng mga pathological na tanda ng Alzheimer's disease tulad ng mga plake at tangles. Dito, nalaman namin na ang molekula na ito ay may papel din sa pag-regulate ng mga function ng neural network."

"Ang mga genetic na variant ng TREM2 na nagpapataas ng panganib para sa Alzheimer's disease ay lumilitaw na nakakapinsala sa paggana nito," dagdag ni Mucke. "Kung ang TREM2 ay hindi gumana nang maayos, maaaring mas mahirap para sa mga immune cell na sugpuin ang neuronal hyperexcitability, na maaaring mag-ambag sa pag-unlad ng Alzheimer's disease at mapabilis ang pagbaba ng cognitive."

Maraming mga kumpanya ng parmasyutiko ang bumubuo ng mga antibodies at iba pang mga compound upang mapahusay ang paggana ng TREM2, pangunahin upang mapahusay ang pag-alis ng mga amyloid plaque. Ayon kay Mucke, ang mga naturang paggamot ay maaari ring makatulong na sugpuin ang abnormal na aktibidad ng network sa Alzheimer's disease at mga kaugnay na kondisyon.